КРИОДЕСТРУКЦИЯ И ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ПОВЕРХНОСТНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ВПЧ)

 Корсун В.В.

Материалы Санкт-Петербургского криотерапевтического форума, Университет ИТМО, 2025 г.

Актуальность темы лечения ВПЧ-ассоциированных новообразований.

По данным ВОЗ, 50-80% населения инфицировано ВПЧ, но лишь 5-10% инфицированных лиц имеют клинические проявления заболевания. Распространённость ВПЧ-ассоциированных новообразований неуклонно растёт. За последнее десятилетие распространенность папилломавирусной инфекции аногенитальной области в мире возросла более чем в 10 раз и обнаруживается у 13% населения. Заболеваемость одним из проявлений ВПЧ-инфекции – аногенитальными кондиломами высокая, 120,5 новых случаев на 100 тыс. населения. Ежегодно в мире диагностируется 20 млн. новых случаев рака (данные ВОЗ 2022 г.), при этом 5% ассоциированы с ВПЧ и большей частью (75%) локализуются в аногенитальной области. Частые рецидивы папилломавирусной инфекции (ПВИ) обусловливают необходимость комплексного лечения. Ранее проведено достаточное количество исследований по определению эффективности различных видов хирургического лечения в комбинации с иммуномодулирующей терапией, в частности с препаратом Аллокин-Альфа, при лечении ВПЧ-ассоциированных новообразований, прежде всего таких как остроконечные кондиломы аногенитальной области и эрозий шейки матки. Полученные ранее данные убедительно показали, что после применения подобного лечения ремиссия ПВИ регистрируется у 90-96 % больных (по данным разных источников), ДНК вируса папилломы человека не обнаруживали более чем у 80%. Наиболее хорошие результаты лечения были получены при комбинировании криохирургического лечения с иммуномодулирующей терапией.

Криохирургическое лечение в Центре медицины и стоматологии «Эдельвейс» проводится в течение 9 лет.

Спектр различных поверхностных новообразований, в лечении которых мы применяем криохирургический метод, достаточно широк. В последние годы увеличилось количество пациентов с ВПЧ-ассоциированными доброкачественными поверхностными новообразованиями, причём значительное количество таких пациентов с рецидивными формами данных новообразований, возникающими, как правило, после традиционного хирургического лечения или после монотерапии иммуномодилирующими препаратами.

Применяемые методики криохирургического лечения в Центре медицины и стоматологии «Эдельвейс».

Криодеструкция  поверхностных новообразований в нашем медцентре «Эдельвейс» проводится криоаппликационным и/или криоспрейным методом, применяем «заливной» метод с использованием криоспрея и фторопластовых воронок. При необходимости, перед криохиругическим лечением, применяем СВЧ-воздействие на область операции, для увеличение зоны термодинамического равновесия и зоны крионекроза. При криохирургическом лечении новообразований ассоциированных с ВПЧ, обычно применяем Иммуномодулирующую терапию, направленную на усиление иммунного ответа организма пациента и иммуномодулирующего эффекта самого криолечения.

Обоснование криохирургического лечения в комбинации с иммуномодулирующей терапией в лечении ВПЧ-ассоциированных новообразований.

Криохирургический метод лечения эффективен и обладает рядом преимуществ перед другими видами хирургических вмешательств, что является важным в лечении ВПЧ-ассоциированных новообразований. Основное преимущество криодеструкции  – феномен органотипической регенерации, то есть заживление без рубца, или заживление регенератом мозаичного строения, включающим области органотипического и рубцового строения, что является одним из главных косметических преимуществ криохирургии. При криодеструкции сразу ничего не удаляется, разрушенная патологическая ткань остается еще длительное время на месте, выполняя  роль раневой  повязки и обуславливая другое важное преимущество криохирургии. При достаточно длительном контакте крионекроза с целостным организмом запускаются иммуномодулирующие реакции организма. При криодеструкции нет денатурации патологических белков и нуклеиновых кислот. Однако в составе нежизнеспособной, уже чужеродной организму разрушенной холодом ткани, эти патологически измененные структуры, несущие в себе основные характеристики этиологических факторов патологического процесса, становятся антигенами. В ответ на это продуцируются специфические антитела, активизируется фагоцитоз, направленный против подобных, подвергнутым криодеструкции, патологических элементов во всем организме.

Различные клетки, ткани и организмы обладают разной собственной чувствительностью к холоду:  меланоциты, базальные клетки, а так же бактерии, погибают легко, в тоже время фибробласты, коллаген, нервная ткань и кровеносные сосуды, а так же вирусы, маловосприимчивы к холодовой травме. В связи с этим, особенно при распространённых или осложнённых формах ВПЧ-ассоциированных новообразований, криохирургическое лечение необходимо проводить одновременно с применением иммуномодулирующих препаратов.

При криодеструкции распространённых или осложнённых форм ВПЧ-ассоциированных доброкачественных поверхностных новоообразованиях мы используем препараты: Аллокин-Альфа и Изопринозин.

Применяемые схемы и результаты криохирургического лечения в комбинации с иммуномодулирующей терапией в лечении ВПЧ-ассоциированных новообразований.

Криодеструкция с Аллокином-Альфа: 6 инъекций на курс лечения, подкожно 1,0 мл., через день, криодеструкция на на 3-4 инъекцию от начала курса лечения.

Криодеструкция с Изопринозином: Курс лечения 14-28 дней. Первый приём препарата в день криодеструкции. Внутрь, после еды. Максимальная суточная доза для взрослых 3-4 г./сут., для детей с 3 лет – 50 мг/кг/сут., разделенная на 3–4 приема.

У нас имеется большой опыт в применении Аллокина-Альфа, клинические исследования этого препарата проводились научным руководителем нашего медцентра Калмыковой З.В., на базе кабинета криогенного лечения ГКБ№60. За всё время проводимого криохирургического лечения в медцентре «Эдельвейс» наблюдалось два рецидива подошвенных и простых бородавок, по поводу которых было проведено повторное криохирургическое лечение в комбинации с изменённой на другой препарат иммуномодулирующей терапией.

Выводы:

Криохирургический метод лечения ВПЧ-ассоциированных новообразований является этиопатогенетически обоснованным. Криодеструкция в комбинации с иммуномодулирующей терапией, усиливающей иммуномодулирующее влияние самой криодеструкции, безусловно позволяет добиться положительного эффекта в лечении данной патологии, с хорошим косметическим эффектом и хорошими отдалёнными результатами лечения, тем более если эта патология имеет распространённый или осложнённый характер.

Литература:

Шафранов В.В., Борхунова Е.Н., Таганов А.В., Торба А.И., Цыганов Д.И., Мазохин В.Н., Письменскова А.В «Теория и механизм повреждения биологических тканей при локальном замораживании» Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии, Москва, 2011 г. (1)

Борхунова Е.Н. Особенности репаративной регенерации тканей после криодеструкции, СВЧ-криодеструкции и СВЧ-деструкции: Дис. д-р биол. наук. – М., 2004. – 328 с.

Калмыкова З.В., Шафранов В.В. «Применение криохирургии в условиях многопрофильной клиники» - журнал «Пластическая хирургия и косметология», Москва, 2013 г. (3)

КРИОХИРУРГИЯ  И  СОВРЕМЕННЫЕ  ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЕ  МЕТОДЫ  ЛЕЧЕНИЯ  РЯДА  ПАТОЛОГИЧЕСКИХ  НОВООБРАЗОВАНИЙ 

Калмыкова З.В., Корсун В.В.

Статья о принципах и основах криовоздействия, а также о применяемых методиках и опыте криохирургического лечения различных новообразований кожных покровов и слизистых оболочек на базе кабинета криохирургии и криотерапии  Городской Клинической Больницы №60.

В последние десятилетия в медицину, в частности, в хирургию внедряются так называемые «новые» виды энергии – лазер, ультразвук, магнитные устройства, электромагнитные поля и низкие температуры.

В клинической практики оказались весьма приемлемыми низкие температуры в виде локального разрушения патологических образований (криохирургия, криодеструкция) с такими полезными свойствами как простота, безболезненность, отсутствие кровотечения и заметной общей реакции. Главные преимущества – феномен органотипической регенерации и иммуномодулирующий эффект, после локальной криодеструкции тканей.

Одним из новых и перспективных научных направлений в лечении ряда заболеваний, в том числе и злокачественных, являются криохирургические вмешательства. Современная криохирургия как научное и практическое направление в мировой и европейской медицине базируется на многолетних теоретических и экспериментальных исследованиях в основном таких наук, как биология, биофизика, биохимия и математика. Криохирургия наряду с криогенной консервацией живых биологических объектов является одной из важных составных современной и будущей криомедицины.

Криохирургия характеризуется локальным применением сверхнизких температур - как правило,  от  -20 °C и значительно ниже. В результате воздействия последних, в замороженной биологической ткани или органе наступает их деструкция, происходят авитальные и необратимые физико-биохимические процессы, так называемая локальная криодеструкция.

С целью достижения глубокого замораживания биологического объекта могут быть использованы самые различные криоагенты - отвержденный диоксид карбоната (двуокись углерода) СО2 с температурой кипения (фазовый переход) -78,5 °C, жидкий азот N2 -196 °C, газ аргон -180 °C или жидкообразный гелий -269 °C.

В медицинской научной и клинической практике наибольшего распространения для применения локальной криодеструкции биологической ткани, особенно в хирургической онкологии, получил ЖИДКИЙ АЗОТ. Такой подход в широком применении жидкого азота мотивируется наиболее приемлемыми физическими и техническими характеристикам данного криоагента, а также условиями хранения, транспортировки, экономической доступностью и др. При применении жидкого азота температуры от -20 °С до -60 °С достигаются в тканях или органе примерно в течение 30-40 сек. Доброкачественные новообразования обычно требуют температур от -20 °С до -40 °С, а эффективное удаление злокачественных новообразований часто требует температур от -40 °С до -60 °С.

Теоретической основой локального замораживания является изучение «поведения» воды в биологических системах при понижении температуры. Первоначально американский биолог Peter Marur предложил теорию вне и внутри клеточной кристаллизации воды (происходит образование льда в интрацеллюлярной жидкости и внутри клеток). За счет кристаллизации воды происходит разрушение клеточных структур и гибель тканей. Следует сказать, что эта теория безусловно справедлива, но лишь для процессов криоконсервации.

Для криогенной деструкции тканей эта теория не применима и вот почему. Количество клеток в 1 куб. см. ткани в среднем достигает 10 в 14 степени клеток. Это чрезвычайно плотная упаковка. Энергетическая насыщенность тканей феноменальна: 1 грамм массы человеческого тела выделяет тепла в 1000 раз больше, чем 1 грамм массы солнца. По этой причине невозможно много «заморозить» ткани и любой процесс локального замораживания ограничен в своих возможностях. Исследования показали, что процесс локальной криодеструкции с помощью простых аппаратов продолжается 3 минуты, а с помощью автоматических систем всего лишь 15 минут. Останавливает зону роста ледяного шара область термодинамического равновесия. Можно «морозить» ткань 1-2-10 часов и более, зона термодинамического равновесия никуда не двинется и не дает вам сделать большего.

Таким образом, в механизме повреждающего криовоздействия можно выделить 2 этапа:

• Первичное повреждение ткани, связанное с непосредственной деструкцией клеток под влиянием низкой температуры
• Вторичное повреждение, обусловленное гибелью патологической ткани в результате нарушения гемодинамики и в ходе асептического воспаления.

Важно знать, что:

• Плотность ткани и интенсивность её метаболизма предопределяют высокий уровень тепловой продукции, что приводит к термодинамическому равновесию (самоограничению величины зоны замораживания).
• Объем зоны замораживания на 60% определяется структурой воды, содержащейся в ткани, и степенью развития микроциркуляторного русла.

Тем не менее, для продления теплового (метаболического) барьера и структурного сопротивления, т.е. для увеличения объема криодеструкции, в ряде случаев требуется сочетания криогенного метода  с предварительным воздействием СВЧ электромагнитного поля. СВЧ-поле, взаимодействуя с дополнительными структурами, «вырывает» до 60-70% воды, делая ее более «свободной». Последующее замораживание превращает эту воду в разрушающие ткань структуры льда.

Наш опыт лечения больных с помощью криохирургических вмешательств показал высокую эффективность локального замораживания. Успех достигается в 98% наблюдений, тем не менее, в ряде случаев требуется сочетания криогенного метода  с предварительным воздействием СВЧ электромагнитного поля для усиления эффекта криовоздействия.

Следует отметить иммуномодулирующий эффект, возникающий после криодеструкции патологической опухолевой или воспаленной ткани, когда запускается механизм стимуляции неспецифического иммунитета (гуморального – продукция бактерицидных веществ, прежде всего фибронектина, лизоцима, интерфернов, системы комплемента и др.; клеточного – осуществление фагоцитоза и цитотаксический эффект) и специфического (гуморального – продукция антител В-лимфацитами и плазматическими клетками; клеточного – с участием Т-лимфоцитов, а точнее их популяций хелперов, супрессоров, киллеров, клеток памяти) противоопухолевого, противовирусного, антимикробного, противогрибкового иммунитета. При криодеструкции нет денатурации патологических белков и нуклеиновых кислот. Однако в составе нежизнеспособной, уже чужеродной организму разрушенной холодом ткани, эти патологически измененные структуры (которые несут в себе основные характеристики этиологических факторов патологического процесса) становятся антигенами. В ответ на это продуцируются специфические антитела, активизируется фагоцитоз, направленный против подобных, подвергнутым криодеструкции, патологических элементов не только в месте криодеструкции, но во всем организме.

Методики криогенного воздействия используемые в нашей клинической практике

Ниже приведены применяемые нами методики криогенного воздействия.

Криодеструкция аппликационным способом производится либо с помощью контактного воздействия криоаппликатора и/или портативного заливного криоаппликаторного аппарата с комплектом насадок, либо с помощью криоаппликаторов. В любом случае перед воздействием необходимо подобрать размер крионаконечника, соответствующий размеру новообразования. Критерием для прекращения воздействия является образование зоны термодинамического равновесия. Визуально при этом отмечается образование вокруг крионаконечника белой полосы (замерзшая ткань). Момент прекращение увеличения ширины белой полосы соответствует моменту образования зоны термодинамического равновесия. Зона термодинамического равновесия всегда выходит за границы опухоли min. на 0,2 – 0,5 см, что гарантирует девитализацию опухоли.

Деструкция криоспреем зарекомендовала себя как высокоэффективная методика криодеструкции, с помощью которой можно разрушить любой прогнозируемый объем тканей. Производится с помощью портативных или стационарных аппаратов спрейного типа.

После оттаивания на месте криодеструкции развивается отек с образованием пузыря с серозным или серозно-геморрагическим содержимым, который может вскрываться на 3-5 сутки. После этого заживление происходит под струпом.

В зависимости от размера новообразования могут использоваться одно-, двух- и трехкратные циклы замораживания-оттаивания, а количество сеансов криодеструкции может составлять от 1 до нескольких.

Уход за постдеструктивной поверхностью заключается в обработке 70% спиртом и 5%-м раствором перманганата калия.

При образовании "корочки" в области постдеструктивной раны - преимущественно открытое ведение данной раны.

СВЧ-криодеструкция реализуется в 2 этапа. На 1 этапе проводится облучение полем СВЧ (диапазон СМВ) в течение нескольких минут. 2 этап  - криодеструкция – производится обычным образом. В результате удается получить зону криодеструкции в 4-6 раз большую по сравнению с зоной «чистой» криодеструкции.

Полифакторное квантовое воздействие после криодеструкции - обычно производится несколько сеансов воздействия. Применение полифакторных источников электромагнитного излучения позволяет  усилить процессы  репаративной регенерации тканей и органов, а также уменьшить воспалительные, отёчные, болевые и другие возможные проявления криовоздействия.

Результаты  наших клинических достижений

Следует заметить, что наши достижения, представленные в России, Франции, Японии всегда вызывают огромный интерес. Мы стоим на передовых позициях, занимаясь проблемами теории локального криогенного воздействия, которая получила признания на мировом уровне.

I. Злокачественные опухоли          

• Базальноклеточный рак - 3181
• Плоскоклеточный рак - 1510
• Веретеноклеточный рак - 18
• Меланомы - 7
• Миксосаркома - 3
• Псевдокарциноматозная гиперплазия - 3
• Гигантоклеточная опухоль мягких тканей - 3
• Рак прямой кишки в области анального отверстия - 1
• Итого - 4 726

II. Доброкачественные опухоли

• Папиллома - 3690
• Кератопапиллома - 1744
• Светлоклеточная папиллома - 22
• Базальноклеточная папиллома - 25
• Плоскоклеточная папиллома - 20
• Бородавка - 3020
• Кондилома (половых органов и анального отверстия) - 103
• Кератома - 330
• Старческая кератома - 445
• Старческая акантома - 330
• Себоррейный кератоз - 761
• Внутридермальный пигментный невус - 450
• Внутридермальный невус с базальноклеточной папилломой - 10
• Фибропапиллома - 500
• Дерматофиброма - 230
• Келоидный рубец - 44
• Эпидермальная киста - 16
• Кистозная эпителиома - 16
• Атерома - 60
• Гранулематозный эпулис - 8
• Трихоэпителиома - 26
• Фиброма - 350
• Ангиофиброма - 150
• Акантома - 32
• Кератоакантома - 114
• Эккринная спираденома - 1
• Цилиндрома - 2
• Остеома - 2
• Хондрома - 2
• Итого - 12 503

III. Нагноительные процессы

• Фурункулы, карбункулы, гидродениты - 641
• Флегмона - 5
• Трофическая язва - 326
• Нагноившаяся атерома - 10
• Инфицированная рана лица - 22
• Свищи (влагалища, стопы, голени) - 32
• Итого - 1 036

IV. Заболевания ЛОР-органов

• Полипозный этмоидит - 341
• Хронический тонзиллит - 109
• Гранулезный фарингит - 253
• Атрофический фарингит - 253
• Вазомоторный ринит - 198
• Гипертрофический ринит - 319
• Носовые кровотечения  (в т.ч. болезнь Рандю-Ослера) - 182 (60)
• Итого - 1 655

V. Прочие заболевания

• Лейкоплакия шейки матки - 12
• Рак мочевого пузыря - 1
• Аллергический контактный дерматит - 7
• Укус клеща - 3
• Вросший ноготь - 4
• Мозоль - 6
• Итого - 33

Всего пролечено пациентов - 19 953

1 группа – больные со злокачественными опухолями кожи. В большинстве случаев в этой группе регистрировали базальноклеточный и плоскоклеточный рак с преимущественной локализацией на лице и местнодеструирующим ростом, приводящим к уродующим внешность разрушениям носа, челюсти, орбиты и ушных  раковин. У больных этой группы проводилась криодеструкция  (криодеструкция аппаратом заливного типа, криоаппликатором или криоспреем) и  СВЧ-криодеструкция. После проведенного лечения отмечали положительный результат, который заключался в ликвидации опухоли и замещении его тонкой рубцовой тканью. Формирования грубых рубцов или длительно незаживающих раневых поверхностей не наблюдали ни в одном случае.

2 группа – больные с доброкачественными опухолями кожи. Пациентам этой группы проводили 2-3 сеанса криовоздействия (криодеструкция аппаратом заливного типа, криоаппликатором или криоспреем) и СВЧ-криодеструкция. Во всех случаях отмечены положительные хирургические и косметические результаты, что проявлялось формированием на месте криовоздействия атрофического рубца или регенерата, внешне сходного с окружающей кожей.

3 группа – больные с гнойными заболеваниями мягких тканей и трофическими язвами. В этой группе пациентов с карбункулами, фурункулами, абсцессами, гидраденитами применяли криодеструкцию - деструкцию криоспреем и СВЧ-криодеструкцию. У всех больных после проведенного лечения наблюдали некроз капсулы гнойного очага, отделение ее вместе с содержимым от окружающих тканей, вылущивание, заполнение дефекта грануляционной тканью и образование на месте дефекта атрофического рубца. У пациентов с длительно незаживающими трофическими язвами применяли криодеструкцию и орошение криоспреем как этап подготовки раневой поверхности к кожной пластике. После проведенного лечения отмечали устранение избыточных патологических грануляций и эпителизацию язвенной поверхности, а у больных, которым в дальнейшем проводили трансплантацию лоскута, отмечали приживление  трансплантатов.

4 группа – больные с патологией ЛОР-органов. Пациентам этой группы проводили криохирургическое лечение, после которого наблюдали полную регенерацию слизистой оболочки ЛОР-органов. При лечении больных с болезнью Рандю-Ослера также отмечена эффективность криовоздействия. Так, при повторных осмотрах через 3-5 лет отмечена ликвидация телеангиоэктазий, что и обусловливало отсутствие характерных для данной патологии носовых кровотечений.

5 группа – больные с прочими заболеваниями – в данной группе с помощью указанных методов получены положительные результаты лечения.

Применение криоспрея для биоревитализации кожи представляется нам эффективным методом, заслуживающим внимания для дерматокосметологической практики. При его использовании наблюдается умеренная гиперемия кожи за счет активизации процессов микроциркуляции, что и приводит к улучшению внешнего вида, а также к оптимизации обменных процессов в коже.

Применение полифакторного квантового воздействия после криодеструкции позволяет несколько уменьшить сроки заживления криогенных ран, за счёт улучшения трофики и регенерации тканей в области криодеструкции.

1. Криохирургический метод является одним из конкурентных методов при лечении онкологических заболеваний, так как низкотемпературное воздействие высокоэффективно, абластично, малоболезненно, бескровно, хорошо переносится больными, оказывает иммуномодулирующий эффект с хорошими отдаленными результатами.

2. Криодеструкция при применяемых нами методиках (с помощью криоаппликаторов, аппаратов заливного типа, с помощью криоспрея и тубусов, локализующих струю хладагента), а также СВЧ-криодеструкция  позволяет добиться деструкции новообразования с захватом перифокальной зоны и девитализации всего объема опухолевой ткани. Заживление завершается формированием атрофического рубца или регенерата, внешне сходного с окружающей кожей. Высокая эффективность методики подтверждается отсутствием рецидивов у больных исследованной группы.

3. Криохирургические методы эффективны при широком спектре заболеваний: воспалительные процессы, опухоли, предопухолевые состояния, вирусные дерматозы, рубцы, длительно незаживающие раны. Важно подчеркнуть эффективность указанных методик при  лечении трофических язв у больных сахарным диабетом в стадии декомпенсации.

4. Криохирургические операции не требуют анестезии и не вызывают выраженных общих реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Это расширяет возможность оказания хирургической помощи больным, которым противопоказан традиционный хирургический способ лечения.

5. В ряде случаев возникает необходимость выполнения местной анестезии у больных, эмоционально реагирующих на криохирургическое воздействие или у лиц с пониженным болевым порогом. Предварительное воздействие аэрозолем лидокаина на поверхность кожи или слизистой оболочки делает операцию безболезненной.

6. Криогенный метод лечения в представленных вариантах не вызывает явлений общей интоксикации и сопровождается минимальным операционным риском. Послеоперационные осложнения возникают крайне редко и связаны обычно с небрежным или неправильным уходом за постдеструктивной поверхностью.

7. Простота криохиругического метода лечения позволяет широко использовать его в повседневной практике в условиях как кабинета, так и операционной.

Литература:

Калмыкова З.В. «Клиническая гериатрия в многопрофильном стационаре» Материалы научно-практической конференции  ГКБ№60, Москва, 2010 г.

Калмыкова З.В., Шафранов В.В. «Применение криохирургии в условиях многопрофильной клиники» журнал «Пластическая хирургия и косметология», Москва, 2013 г. (3)

Шафранов В.В., Резницкий В.Г., Шестиперов В.А. «Сочетанное действие СВЧ-электромагнитного поля и локального замораживания на биоткани» Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1982 №4, с. 95-98.

Борхинова Е.Н. «Особенности репаративной регенерации тканей после криодеструкции, СВЧ-криодеструкции и СВЧ-деструкции» Диссертация доктора биологических наук, Москва 2004, 325 с.

Гаткин Е.Я. «Применение лазерной фотостимуляции в детской хирургии» Диссертация доктора медицинских наук, Москва 2009, 298 с.

Гаткин Е.Я., Шафранов В.В., Петлах В.И., Сухоруков В.С. «Способ лечения криогенных ран» Патент на изобретение №2366472, ФГУ ФИПС 10.09.2009.